Resumen Estructurado

Objetivo: investigar si la utilización de antibióticos por la madre durante el embarazo tiene relación con la presencia de asma y eczema en la primera infancia.

Diseño: dos estudios de cohortes prospectivos, The Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood (COPSAC, 411 niños nacidos entre 1998 y 2001 de madres con asma) y The Danish National Birth Cohort (DNBC, 92 680 nacidos entre 1997 y 2003).

Emplazamiento: estudio comunitario en Dinamarca (DNBC) y limitado a Copenhague (COPSAC).

Población de estudio: el estudio COPSAC reclutó niños nacidos de madres con asma. Tuvo un 17% de pérdidas en el seguimiento. De la cohorte DNBC fueron incluidos 30 675 de los 92 680 potencialmente elegibles; los criterios de inclusión fueron que hubiera datos procedentes de entrevistas a los 6 y a los 18 meses de edad. Se excluyeron, además, 318 niños incluidos en el estudio COPSAC y 1270 con enfermedades crónicas. Fueron seguidos durante cinco años. Se tomaron los datos de registros completos ya existentes, y no se declararon pérdidas (aunque se excluyen casi 60 000 niños [un 64%], por datos incompletos).

Evaluación del factor de riesgo: el factor de riesgo es el uso de antibiótico. El estudio COPSAC evalúa la administración de antibioterapia en el último trimestre de embarazo por cualquier motivo (63 madres) o por infección no respiratoria (34 casos). El DNBC estudia la antibioterapia durante todo el embarazo, recogidos estos datos del Registro Nacional de Estadísticas de Productos Sanitarios (el 23,8% de la población estuvo expuesta, un 10,7% por infección no respiratoria).

Medición del resultado: el estudio COPSAC mide el número de crisis graves en los niños (definidas por la necesidad de tratamiento con corticoide oral, altas dosis de corticoide inhalado u hospitalización). El eczema se valora según los criterios clínicos de Hanifin-Rajka. Se realiza un análisis de la supervivencia mediante regresión de Cox. En el DNBC, las variables resultado son hospitalización por asma y medicación antiasmática (al menos una prescripción de corticoide inhalado). Calcula, mediante regresión de Poisson, los riesgos ajustados para un exhaustivo número de posibles factores de confusión. La asociación con eczema se analiza por regresión logística.

Resultados principales: el estudio COPSAC muestra para todos los casos de tratamiento antibiótico en el tercer trimestre de embarazo una Hazard ratio (HR) de crisis asmática de 1,98 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,08 a 3,63) y un aumento no significativo de riesgo de hospitalización (HR: 1,93; IC 95%: 0,91 a 4,08). Para los que lo recibieron por infección no respiratoria, ambos estadísticos fueron no significativos. No hubo diferente riesgo de eczema entre los tratados y los no tratados. En la cohorte del DNBC para hijos de madres que recibieron cualquier antibiótico, el riesgo ajustado de hospitalización por asma infantil durante los primeros cinco años no fue diferente, mientras que sí lo fue el de utilizar corticoide inhalado (HR: 1,46; IC 95%: 1,10 a 1,93). Para los expuestos a antibióticos no indicados en infecciones respiratorias los HR ajustados fueron 1,40 (IC 95%: 1,05 a 1,86) y 1,16 (IC 95%: 1,00 a 1,34), respectivamente. Tampoco hubo diferencias para el eczema.

Conclusión: el hallazgo de un aumento de riesgo de asma infantil asociado al uso de antibióticos durante el embarazo reforzaría la teoría de la importancia de la “ecología” bacteriana durante la vida pre- y perinatal en el desarrollo de asma.

Conflicto de intereses: no existe.

Financiación: diferentes entidades públicas y privadas (detalladas en www.copsac.com), que no participaron en ninguna de las fases de elaboración ni publicación de la investigación.

Comentario Crítico

Justificación: hay cada vez mayor número de estudios que sugieren que la microbiota presente en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos es diferente a la de las personas sanas, contribuyendo a la existencia de la enfermedad¹. La colonización de la vía aérea sucede en etapas tempranas de la vida, encontrándose colonización neonatal por gérmenes específicos (S. pneumoniae, H. influenzae o M. catarrhalis) asociada al desarrollo posterior de asma². Se ha investigado la posibilidad de que la administración de antibióticos durante la gestación intervenga en la génesis del asma y la dermatitis por alterar la flora vaginal y las vías respiratorias del recién nacido^3,4. El estudio trata de arrojar luz sobre la posible relación entre la toma de antibióticos por la madre y el asma y el eczema atópico infantiles.

Validez o rigor científico: se trata de estudios de cohortes bien diseñados, con una población definida y criterios de inclusión claros. En el COPSAC, las madres reclutadas proceden de un ámbito urbano (que aumenta la probabilidad de sufrir asma) y deben hablar danés fluido, por lo que las inmigrantes con dificultades quedan excluidas. El factor de riesgo, el uso de antibióticos, en el caso del COPSAC, se investigó mediante un cuestionario a la madre en la primera visita, hecho que introduce un sesgo de memoria. En el DNBC se basa en el Registro Nacional, que puede no haber clasificado adecuadamente el tratamiento recibido por la madre. No se describe análisis de concordancia entre las personas que recogen la información. No obstante, la magnitud del tamaño muestral hace  minimizar el sesgo. La variable resultado se midió de forma objetiva, mediante hospitalizaciones por asma y uso de medicación, pero evalúa solo los casos graves de asma, lo que puede conllevar un sesgo de inclusión. Para el DNBC se utilizaron Registros Nacionales, y en el COPSAC los niños son evaluados en visitas periódicas cada seis meses, donde se someten a un examen clínico, analítico y de función pulmonar⁵. Existe control de los factores de confusión mediante análisis multivariante y la tasa de pérdidas no es crítica (17%).

Importancia clínica: el riesgo de padecer asma en hijos de madres asmáticas disminuiría un 49% (riesgo atribuible [RA]: 0,49, datos del COPSAC) si no tomasen cualquier antibiótico durante el tercer trimestre del embarazo, y en población general gestante si no se tomasen en infecciones no respiratorias disminuiría en 13,7% (RA: 0,137, datos del DNBC)*. La replicación en la población general aporta robustez a lo observado. El riesgo de padecer asma se ve incrementado por la toma de antibiótico materna y es mayor si existe predisposición genética. En esta población, comparable a la de nuestro entorno, la disminución del uso de antibióticos podría reducir la incidencia de asma de una forma significativa. Otros estudios de cohortes han mostrado riesgo elevado de padecer asma asociado a antibioterapia materna (odds ratio [OR]: 1,7; IC 95%: 1,1 a 2,6)³. No obstante, el tratamiento con antibióticos a las madres se hace imprescindible en situaciones como la rotura prematura de membranas o las infecciones urinarias para la reducción de eventos tipo prematuridad o sepsis neonatal.

Aplicabilidad en la práctica clínica: el empleo juicioso de antibióticos durante la gestación en las madres de riesgo asmático podría tener un efecto beneficioso en los niños. Se trata de una medida de prudencia y que podría afectar a un gran número de pacientes. Sería conveniente la elaboración de guías y protocolos de empleo de antibióticos durante el embarazo para minimizar los efectos sobre la salud infantil.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

* Datos calculados por los revisores a partir de los resultados del estudio.

Cómo citar este artículo

Rivas Juesas C, García Vera C. El uso de antibióticos durante la gestación podría aumentar el riesgo de padecer asma infantil. Evid Pediatr. 2013;9:51.

Bibliografía

1. Hilty M, Burke C, Pedro H, Cardenas P, Bush A, Bossley C, et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS One. 2010;5(1):e8578.
2. Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, Loland L, Halkjaer LB, Bønnelykke K, et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med. 2007;357:1487-95.
3. Benn CS, Thorsen P, Jensen JS, Kjaer BB, Bisgaard H, Andersen M, et al. Maternal vaginal microflora during pregnancy and the risk of asthma hospitalization and use of antiasthma medication in early childhood. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:72-7.
4. Dom S, Droste JH, Sariachvili MA, Hagendorens MM, Oostveen E, Bridts CH, et al. Pre- and post-natal exposure to antibiotics and the development of eczema, recurrent wheezing and atopic sensitization in children up to the age of 4 years. Clin Exp Allergy. 2010;40:1378-87.
5. Bisgaard H. The Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood (COPSAC): design, rationale, and baseline data from a longitudinal birth cohort study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93(4):381-9.