Resumen Estructurado

Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad del dupilumab en niños de 6 a 11 años con asma moderada-grave.

Diseño: ensayo clínico aleatorizado doble ciego, multicéntrico, fase 3.

Emplazamiento: estudio multicéntrico llevado a cabo en 90 centros de 17 países (América norte y sur, Europa y Australia).

Población de estudio: participaron 408 pacientes de 6 a 11 años con diagnóstico médico de asma moderada-grave según criterios de la guía GINA, de al menos 12 meses de evolución, al menos 3 meses de tratamiento con corticoides inhalados (GCI) a dosis medias en combinación con un segundo controlador o GCI a dosis altas, solos o en combinación, estabilidad del tratamiento al menos el mes anterior, datos funcionales de obstrucción y reversibilidad, y necesidad el año anterior de corticoides sistémicos, hospitalización o visita al servicio de urgencias.

Intervención: dupilumab subcutáneo cada 2 semanas, ajustado al peso o un preparado de placebo con el mismo volumen, con aleatorización a razón 2:1, estratificada según dosis basal de GCI, niveles de eosinófilos en sangre (menor o mayor de 300 eosinófilos [Eo] por mm³) y región. Se incluyeron 273 niños en el grupo de intervención (GI) y 135 en el grupo de control (GC).

Medición del resultado: la variable principal fue la tasa anual de reagudizaciones graves. Se analizó mediante un modelo de regresión binomial negativo que incluía el número de exacerbaciones graves hasta la semana 52 o hasta la última fecha de seguimiento, y se ajustó por las siguientes covariables: grupo de estudio, edad, peso al inicio (> o <30 kg), región geográfica, nivel de Eo basal (> o < 300), FeNo basal (> o <20), dosis basal de GCI (mediana o alta) y número de exacerbaciones graves en el año anterior al inicio del estudio. Se expresaron resultados como reducción del riesgo relativo (RRR). Como variables secundarias, se analizó también el porcentaje de cambio del FEV₁ en la semana 12 y la calidad de vida (evaluada mediante el cuestionario ACQ-7-IA) en la semana 24, entre otras.

Resultados principales: con base en los estudios de eficacia previos en otras edades, se definen dos poblaciones para evaluar la variable principal: aquellos con asma fenotipo inflamatorio 2 (Eo ≥150/ mm³ o FeNo ≥20 ppb) y pacientes con al menos 300 Eo/mm³. En el total de pacientes aleatorizados del grupo de dupilumab, la RRR fue del 54,2% (IC 95%: 32,9 a 68,7). En la población con asma fenotipo inflamatorio 2, la tasa ajustada de exacerbaciones fue 0,31 (IC 95: 0,22 a 0,42) en el GI y 0,75 (IC 95: 0,54 a 1,03) en el GC. La reducción de riesgo relativo (RRR) en el GI fue de 59,3% (IC 95: 39,5 a 72,6). En la población con 300 Eo/mm³, la tasa ajustada de exacerbaciones asmáticas graves fue 0,24 (IC 95: 0,16 a 0,35) en el GI y 0,67 (IC 95: 0,47 a 0,95) en el GC. La RRR en el GI fue de 64,7% (IC 95%: 43,8 a 77,8). La RRR de exacerbaciones graves en todo el grupo de dupilumab en comparación con el placebo fue de 54,2% entre todos los pacientes aleatorizados (IC 95%: 32,9 a 68,7); 61% (IC 95: 41,7 a 73,9) entre aquellos con al menos 150 Eo/mm³ y 61,6% (IC 95: 35,1 a 77,3) entre aquellos con FeNo de base de 20 ppb.

Conclusión: los niños con asma moderada-grave mal controlada tratados con dupilumab como tratamiento adyuvante tuvieron menos exacerbaciones asmáticas y mejor función pulmonar que los que recibieron placebo.

Conflicto de intereses: datos disponibles en el material suplementario. Varios participantes declaran relaciones con la industria farmacéutica, principalmente con la industria que financia el estudio.

Fuente de financiación: Sanofi y Regeneron pharmaceuticals.

Comentario Crítico

Justificación: el asma grave pediátrica es más frecuente a partir de la edad escolar, con una prevalencia del 2-5%¹. Presenta una elevada morbilidad, costes y riesgo futuro de enfermedad. El fenotipo más común es el alérgico, con un perfil inflamatorio T2 alto (Ig E elevada, eosinofilia periférica y elevación de la FeNo). Este perfil se caracteriza por presencia de Interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13, lo que conlleva la activación de los Eo, la producción aumentada de IgE y el aumento de niveles de FeNo. El dupilumab, un anticuerpo monoclonal humano (AMH), se encarga de bloquear la subunidad α de IL-4 e inhibe la señal para IL-4 y IL-13.

Validez o rigor científico: la población de estudio está claramente definida, así como la intervención realizada. Limitaron el reclutamiento de niños con eosinofilia menor de 150 al 20% de la muestra. La variable principal, así como los resultados, están bien descritos. La aleatorización se llevó a término a través de un método virtual, a razón de 2:1, con enmascaramiento triple (participante, investigador, médico de referencia). El seguimiento de los pacientes fue completo, con pérdidas mínimas de un 2% en el grupo placebo y un 5% en el grupo de dupilumab. El análisis se realizó por intención de tratar. Realizan modelo regresión binomial negativo incluyendo como covariable grupo, edad, peso, región, eosinofilia (mayor/menor 300) dosis inicial de GCI y número de exacerbaciones el año anterior. Las empresas farmacéuticas promotoras desarrollaron el protocolo del estudio, además de realizar el análisis de resultados, lo que podría condicionar la aparición de sesgo de industria².

Importancia clínica: en la población con asma fenotipo inflamatorio 2, la tasa ajustada de exacerbaciones fue 0,31 (IC 95: 0,22 a 0,42) en el GI y 0,75 (IC 95: 0,54 a 1,03) en el GC. La reducción relativa del riesgo fue del 59,3% (IC 95: 39,5 a 72,6), con un NNT de 3 (IC 95 2-7)*. Habría que tratar a 3 niños durante 52 semanas para evitar una agudización (ingreso, necesidad de visita a urgencias o un ciclo de corticoides de 3 días). La medida de resultado es importante con un efecto relevante. Además de encontrarse una disminución de las exacerbaciones, se muestra también una mejora en la función pulmonar.

En estudios en población adulta con asma moderada-grave de difícil control^2,3 también se pudo observar que regímenes de tratamiento cada 2 semanas producían mejoría de la función pulmonar y de la tasa anual de reagudizaciones en población con fenotipo inflamatorio. No se han encontrado efectos secundarios diferentes a los hallados en adultos, siendo considerado un fármaco seguro^3-5.

En pacientes con asma moderada-grave, evitar una agudización supone un impacto importante, al que se añade el potencial efecto en la mejora de la función pulmonar. Habrá que tener en cuente el coste, la necesidad de acudir al hospital para el suministro de la medicación y su administración. Los resultados son prometedores y más en un grupo de pacientes con mala calidad de vida, como son los pacientes con asma moderada-grave de difícil control, pero se deberían hacer más estudios de tratamiento a largo plazo.

Aplicabilidad en la práctica clínica: la población de referencia del estudio abarca varios países similares al nuestro e incluye población española, de modo que los resultados serían aplicables a nuestro medio.

Como tratamiento añadido en niños con asma moderada-grave y perfil inflamatorio tipo 2 eosinofílico, el dupilumab es un fármaco eficaz, aunque habrá que tener en cuenta el coste y los condicionantes en su administración.

Bibliografía

1. Guía Española para el manejo del Asma, versión GEMA 5.2 (2022) [en línea] [consultado el 03/10/2022]. Disponible en https://drive.google.com/file/d/1dbh_zh-V_aSVm_0bl1Gco0lSQ4w9j1xn/view
2. Lundh A, Lexchin J, Mintzes B, Schroll JB, Bero l. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Feb 16;2:MR000033.
3. Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wang L, Zhang B, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial Lancet 2016; 388:31-44.
4. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, Rabe KF, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2018;378:2486-96.
5. Busse WW, Maspero JF, Rabe KF, Papi A, Wenzel SE, Ford LB, et al. Liberty Asthma QUEST: Phase 3 Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate Dupilumab Efficacy/Safety in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma. Adv Ther. 2018;35:737-48.
6. Calcupedev. Herramienta de cálculo epidemiológico en pediatría. E. Ortega Páez. Comité de Pediatría Basada en la Evidencia de la AEP. 2019. Disponible en www.aepap.org/calculadora-estudios-pbe/#/

Cómo citar este artículo

Sánchez Mateo A, Albi Rodríguez MS. El dupilumab puede servir como terapia coadyuvante en niños con asma moderada-grave mal controlada. Evid Pediatr. 2022;18:35.