Resumen Estructurado

Objetivo: evaluar el efecto de la administración profiláctica de paracetamol en lactantes al momento de la vacunación y durante las 24 hs posteriores, sobre las reacciones a las vacunas (fiebre) y sobre la respuesta inmunitaria al antígeno vacunal.

Diseño: ensayo consecutivo (dosis primarias y refuerzo), fase 3, aleatorizado, controlado y abierto.

Emplazamiento: atención primaria. Diez centros de la República Checa.

Población en estudio: compuesta por459lactantes sanos de 9 a 16 semanas de edad en el momento de enrolarse y 414de 12 a 15 meses en el momento del refuerzo. Los niños fueron asignados al azar a dos grupos: 1) paracetamol (n = 226) y 2) ningún tratamiento antipirético (n = 233).

Intervención: el tratamiento antipirético profiláctico consistió en tres dosis de paracetamol administradas en forma de supositorio dentro de las primeras 24 hs después de cada vacuna. La primera dosis de paracetamol fue administrada por un miembro del equipo de investigación inmediatamente antes de la vacunación, y la 2ª y 3ª fueron aplicadas en el domicilio, por los padres o cuidadores, cada 6 u 8 hs, en una dosis aproximada de 53 mg/kg/día. El grupo control no recibió placebo. La vacunación primaria se realizó con vacuna decavalente para neumococo, (vacuna conjugada con proteína D para Haemophylus influenzae (PhiD-CV)), coadministrada con vacuna hexavalente para difteria, tétanos, acelular de 3 componentes para pertusis, vacuna contra hepatitis B, vacuna inactivada contra virus de poliomielitis tipos 1,2 y 3, y vacuna contra H influenzae tipo b (DPTa-HBV-IPV/Hib), además de vacuna oral contra rotavirus (HRV) , seguidas por una dosis de refuerzo de PhiD-CV y DPTa-HBV-IPV/Hib, a los 3,4 y 5 meses de edad y entre los 12 y los 15 meses.

Medición del resultado: los padres o cuidadores midieron la temperatura rectal al atardecer del día de la vacunación y por la mañana y en la tarde del primer día después de la vacunación en ambos grupos. La temperatura más alta fue registrada cada día. Se tomaron muestras de sangre antes de la primera dosis y un mes después de completar la vacunación primaria. Se tomó también una muestra un mes después de la dosis de refuerzo. El suero fue analizado mediante métodos validados para medir las concentraciones de anticuerpos específicos para cada uno de los antígenos vacunales. Se midió también la actividad opsonofagocítica.

Resultados principales: el porcentaje de niños con temperatura ≥ 38° C después de al menos una dosis de vacunación primaria fue significativamente menor en el grupo de profilaxis con paracetamol: 94/226 (42%) (número necesario de niños a tratar con antitérmicos para prevenir fiebre en uno [NNT]: 4,08 [intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 3,00 a 3,69) y de 64/178 (36%) después del refuerzo (NTT: 4,51; IC 95% 3,09 a 8,34). En el grupo en que no se utilizó profilaxis, 154/233 (66%) presentaron fiebre después de la vacunación primaria y 100/172 (58%) después del refuerzo La concentración geométrica de anticuerpos (GMCs) fue significativamente menor en el grupo de profilaxis con paracetamol que en el grupo sin profilaxis después de la vacunación primaria para los diez serotipos de vacuna antineumocócica, proteína D, polisacárido capsular del H influenzae tipo b, antitétanos, antidifteria, y antipertactina. Luego de la administración del refuerzo, las GMCs permanecieron menores en el grupo de profilaxis para antitétanos, proteina D, y los diez serotipos de neumococo. La significación estadística se basó en que no se superpusiesen los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Considerando alcanzar los puntos de corte de eficacia, para los títulos de anticuerpos opsonofagocíticos, solamente en primovacunación hubo peores porcentajes en el grupo de intervención para los serotipos 1, 5 y 6 B de neumococo y para Haemophylus influenzae b, y no hubo diferencias para ningún antígeno vacunal en las dosis de refuerzo.

Conclusión: a pesar de que las reacciones febriles disminuyen significativamente, la administración profiláctica de paracetamol en el momento de la vacunación no debe recomendarse, pues reduce la respuesta de anticuerpos contra varios antígenos vacunales.

Conflicto de intereses: cuatro firmantes del artículo son empleados de GlaxoSmithKline.

Fuente de financiación: GlaxoSmithKline Biologicals (Bélgica).

Comentario Crítico

Justificación: la administración de vacunas en pediatría se asocia a menudo con reacciones locales en el sitio de inyección, malestar, fiebre y, menos comúnmente, con convulsiones febriles. Reducir estos eventos mediante un tratamiento preventivo efectivo y seguro es de sumo interés, tanto para los pacientes como para los médicos y, en la práctica, especialmente en países en los que sigue empleándose la vacuna de la tos ferina de células enteras (más reactógena que la acelular), el paracetamol se suele utilizar a fin de evitar o tratar las mencionadas reacciones. El artículo de Prymula y cols es el primer ensayo clínico que evalúa la eficacia y seguridad del paracetamol profiláctico en el régimen de inmunizaciones infantiles.

Validez o rigor científico: el presente estudio muestra algunos puntos débiles que requieren ser mencionados: un tamaño muestral reducido para probar un tamaño del efecto muy pequeño (1,5%); no existe demostración de que las condiciones basales de los participantes de los diez centros sanitarios fueran iguales; es un estudio abierto, no se realizó control con placebo para asegurar la igualdad de las intervenciones, y así también pueden haber pasado inadvertidas co-intervenciones fuera de protocolo realizadas por los padres o cuidadores en el hogar. Además la hipótesis de inmunogenicidad fue planteada como objetivo secundario. La validez de los resultados en términos de incremento del riesgo absoluto y el número necesario para dañar no son concluyentes, con la excepción de las concentraciones del Ac antineumococo serotipo 6B (Ver tabla 1). Los resultados que se analizan son a muy corto plazo, y podrían no expresar una respuesta inmune completa en los niños vacunados. Aparentemente, cuando el paracetamol se administra sólo como tratamiento, no induciría reducción en la respuesta inmune; los autores atribuyen este hecho a que no ocurriría en éste caso una disminución de la respuesta inflamatoria inmediata en el sitio de inyección de la vacuna; como no existe demostración histopatológica de éste evento, debe ser considerado únicamente como una hipótesis a demostrar en experimentación básica.
Por último, llama mucho la atención el elevado porcentaje de niños que presentan una reacción febril post-vacunal, tanto en el grupo de intervención como en el de control, más aún teniendo en cuenta que todos los niños recibieron la vacuna acelular de la tos ferina.

Tabla 1. Respuesta de anticuerpos después de la vacunación de refuerzo con y sin profilaxis con paracetamol (se incluyen sólo las concentraciones diferentes entre los grupos de todos los anticuerpos estudiados). Mostrar/ocultar

	Con paracetamol		Sin paracetamol
Anticuerpos	N	Concentraciones adecuadas de anticuerpos N (%)	N	Concentraciones adecuadas de anticuerpos N (%)	IAR (IC 95%)	NND (IC 95%)
Antineumococo Serotipo 6B	140	134(95,7)	167	166 (99,4)	3,69 (0,13 a 724)	27,1 (13,8 a 747,9)
Antineumococo Serotipo 14	140	140 (100,0)	167	166 (99,4)	0,60 (-1,13 a 2,33)	167 (43 a ∞)
Antineumococo Serotipo 19F	141	138 (97,9)	167	165 (98,8)	0,93 (-1.97a 3,83)	107,5 (26,1a ∞)
Antineumococo Serotipo 23F	141	135(96,4)	167	163 (97,6)	1,18 (-2,67a 5.03)	85, 0 (19,9 a ∞)
Anti-PRP	141	138 (97,9)	167	166 (99,4)	1,53 (-1,12 a 4,18)	65,4 (23,9 a ∞)
Anti PT	138	138 (100)	166	165(99,4)	0.60 (-1,14 a 2,35)	166 (42,6 a ∞)
Anti HBs	105	101 (96,2)	130	127 (97,7)	1.50 (-2,98a 5,98)	66,6 (16,7 a ∞)
Antipolio 1	93	93 (100)	114	113 (99,1)	0,88 (-1,66 a 3,42)	114 (29,2 a ∞)
PRP = poliribosil ribitol fosfato, PT = toxina pertusis, HBs = antígeno de superficie de hepatitis B, IAR = incremento absoluto del riesgo, NND = número necesario para dañar.
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Importancia clínica: aunque los autores aseguran la plausibilidad biológica de los hallazgos, no encontramos trabajo alguno que la confirmara en experimentación con animales. En investigaciones previas realizadas en seres humanos, Lewis y cols¹ e Ipp y cols²en 665 niños,no reportaron ningún efecto sobre la immunogenicidad inducida por la profilaxis con paracetamol utilizando la vacuna tripe celular (DPT), como tampoco lo hizo Long y cols³en un estudio longitudinal. Es más, el único ensayo similar realizado por Chernesky y cols⁴utilizando vacuna antigripal en mayores y profilaxis con paracetamol, no informa en forma específica disminución alguna de la capacidad inmunógena de la vacuna.

Aplicabilidad en la práctica clínica: las reacciones febriles post-vacunales son infrecuentes, más aún después de la incorporación de la vacuna acelular para la tos ferina. Por ello, la administración preventiva de antitérmicos es una práctica que no tiene en la actualidad razón de ser en los países donde se dispone de este tipo de vacuna para cubrir a la totalidad de la población susceptible⁵. En aquellas naciones que no disponen aún de ella, o en el caso, en que deba administrarse cualquier otra vacuna con antígenos capsulares o vesiculares (antimenigococo tipo B)⁶ que induzcan o puedan inducir reacciones febriles importantes, la profilaxis antipirética podría constituir todavía una opción aceptable. Aunque sin duda lo óptimo es reservar estos fármacos sólo para cuando la fiebre aparece después de la administración de una vacuna; y únicamente en el caso de que dicha fiebre provoque una afectación importante del estado general del niño. Respecto a la posible influencia del tratamiento profiláctico antitérmico sobre la inmunogenicidad de las vacunas, es necesario el diseño y ejecución de ensayos clínicos, cuyo objetivo principal sea resolver esta cuestión.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existen.

Cómo citar este artículo

Cuestas Montañés E, Buñuel Álvarez JC. En lactantes, la administración de paracetamol profiláctica parece disminuir la fiebre post-vacunal, aunque pudiendo reducir la respuesta inmune. Evid Pediatr. 2010;6:12.

Bibliografía

1. Lewis K, Cherry JD, Sachs MH, Woo DB, Hamilton RC, Tarle JM, Overturf GD. The effect of prophylactic acetaminophen administration on reactions to DTP vaccination. Am J Dis Child. 1988;142:62-5.
2. Ipp MM, Gold R, Greenberg S, Goldbach M, Kupfert BB, Lloyd DD, Maresky DC,Saunders N, Wise SA. Acetaminophen prophylaxis of adverse reactions following vaccination of infants with diphtheria-pertussis-tetanus toxoids-polio vaccine. Pediatr Infect Dis J. 1987;6:721-5.
3. Long SS, Deforest A, Smith DG, Lazaro C, Wassilak GF. Longitudinal study of adverse reactions following diphteria-tetanus-pertussis vaccine in infancy. Pediatrics. 1990;85:294-302.
4. Chernesky M, O'Neill D, Pickard L, Castriciano S, Kraftcheck D, Sellors J, McLeanD, Flett N, Mahony J. Immunogenicity and adverse reactions of influenza vaccination in elderly patients given acetaminophen or placebo. Clin Diagn Virol. 1993;1:129-36.
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6. Wong SH, Lennon DR, Jackson CM, Stewart JM, Reid S, Ypma E, et al. Immunogenicity and tolerability in infants of a New Zealand epidemic strain meningococcal B outer membrane vesicle vaccine Pediatr Infect Dis J. 2009;28:385-90.