La fiebre y el dolor son los efectos adversos más frecuentes de las vacunaciones.

El tratamiento sintomático de la fiebre cuando es elevada o se acompaña de malestar relevante es aceptado por la mayoría de los sanitarios y ha sido objeto de innumerables estudios. No obstante, persisten las dudas sobre el papel de la elevación de la temperatura corporal como mecanismo defensivo fisiológico ante la infección y de la necesidad de su reducción en todos los casos.

Las guías actuales proponen el uso restrictivo de fármacos antitérmicos, limitándolos a solo algunos casos, más para reducir el malestar que la propia fiebre. El paracetamol y el ibuprofeno son los fármacos habitualmente usados.

Se han publicado numerosas guías y recomendaciones de uso de los antitérmicos. Sin embargo, se ha constatado una amplia falta de seguimiento de las mismas, tanto entre profesionales y en las rutinas de los centros sanitarios como entre las familias¹. El uso excesivo de antitérmicos en niños, bien por iniciativa de las familias² o por recomendación profesional, es usual pese a la evidencia disponible en contra³.

El alivio del malestar que acompaña a la fiebre es un objetivo terapéutico razonable, a pesar de las dudas respecto a los riesgos y beneficios de la fiebre y de su tratamiento⁴, aunque es necesario que se haga conforme a las evidencias y de forma sensata.

El caso de la fiebre tras la vacunación añade matices particulares. Si el grado de tolerancia de las familias y profesionales ante la fiebre de cualquier causa es baja, cuando se trata de las vacunaciones –intervención hecha en niños sanos– es, en general, aún menor.

Algunas guías especifican que los fármacos antitérmicos no están indicados para la prevención de la fiebre de las reacciones vacunales¹, incluso alguna mantiene que tampoco deben usarse en el manejo terapéutico de las mismas⁵, basándose en los hallazgos previos que advierten de que el uso de fármacos antitérmicos podría interferir con la respuesta inmunológica a las vacunas⁶.

Efectivamente, Prymula⁶ mostró en 2009 que el paracetamol administrado junto con la vacunación y en las siguientes horas reduce significativamente los episodios febriles de moderado grado y el dolor (66% tras las dosis de primovacunación, 58% las de refuerzo), aunque no los episodios febriles de alto grado, que fueron muy infrecuentes en todo caso; y, lo que es más importante, reduce la concentración de anticuerpos frente a distintos antígenos vacunales (todos los serotipos de neumococo, Haemophilus influenzae tipo b, tétanos, pertactina y difteria), reducción que se mantuvo tras la dosis de refuerzo. Aventura la hipótesis de que el paracetamol podría interferir en las fases precoces de la respuesta inflamatoria (por ello, cuando se administra horas después tras aparecer la fiebre, la interferencia es considerablemente menor). Y concluyen que no debe usarse paracetamol junto con las vacunas.

Una revisión sistemática⁷ publicada en 2014 confirma la eficacia del paracetamol en la reducción de la fiebre tras la vacunación, y también una significativa reducción de la respuesta de anticuerpos cuando se usa paracetamol profiláctico, aunque manteniendo niveles considerados protectores en todo caso. Concluye destacando la necesidad de investigar el impacto real de lo encontrado en la efectividad de los programas de vacunación a escala poblacional.

Ahora contamos con dos nuevos estudios sobre la cuestión. En el primero de ellos, Wysocki et al.⁸ estudian el uso de paracetamol e ibuprofeno con las vacunas neumocócica (VNC13) y hexavalente. Encuentran que los antitérmicos afectan a la respuesta inmune en grado variable según los antígenos vacunales implicados, el fármaco usado y la pauta temporal de uso de estos:

• El paracetamol fue claramente superior al ibuprofeno en la reducción de la fiebre tras la vacunación.
• El paracetamol interfiere con la respuesta a los antígenos contenidos en la vacuna neumocócica, y el ibuprofeno en la correspondiente a la vacuna antipertusis y antitetánica. El efecto es mayor cuando el paracetamol se da de forma simultánea a la vacuna que cuando se da 6-8 horas después, y está presente sobre todo tras la primovacunación.
• Pese a las diferencias halladas, todos los individuos presentaron respuestas globalmente adecuadas.

En este número de Evidencias en Pediatría, Juanes et al.⁹ hacen un análisis crítico del estudio citado antes⁸, encontrando que es un estudio correctamente planeado y llevado a cabo, al que únicamente puede ponerse el pero de estar realizado en una población étnicamente homogénea, lo cual puede limitar su validez externa, ya que es sabido que los condicionantes genéticos pudieran conferir diferencias en el metabolismo de ambos fármacos. Y, por otro lado, destacan los sólidos hallazgos de la capacidad del paracetamol para reducir la respuesta inmune a determinados antígenos vacunales en la primovacunación, aunque siempre hay que añadir el matiz de que su relevancia clínica está pendiente de aclarar.

El segundo estudio¹⁰ da cuenta de unos resultados opuestos a los anteriores. Muestra la respuesta a una vacuna pentavalente (DTPw-Hib-HB) en niños en los que se usó o no paracetamol profiláctico o con propósito terapéutico, encontrando que no hay diferencias en los distintos grupos. No obstante: 1) es un estudio post hoc, en el que no hubo aleatorización en cuanto al uso de paracetamol; 2) tampoco hacen distinciones entre la dosis y pauta de uso del paracetamol, y un número de individuos recibió también otros fármacos (ibuprofeno, ácido mefenámico), y, finalmente, 3) en todos los antígenos estudiados se halló algún tipo de reducción parcial de la respuesta, aunque sin significación en el análisis global (por encima del punto de corte de protección), y, por tanto, calificado como sin relevancia clínica.

Una valoración crítica de De Lucas et al.¹¹ del anterior estudio¹⁰ destaca que sus limitaciones comprometen la aplicabilidad de sus hallazgos a la práctica vacunal. Entre las más relevantes, señalan, además de lo ya dicho, que los resultados no discriminan entre las distintas pautas de paracetamol usadas, ni si se usaron otros fármacos con el mismo fin de forma simultánea o sucesiva; y que la vacuna probada era de tosferina de célula completa, actualmente ya no usada en nuestro medio.

La nueva vacuna frente al meningococo del serogrupo B (4CMenB) ha complicado este panorama. En un estudio¹² previo a su comercialización en Europa se informó de un incremento de la fiebre tras las vacunaciones rutinarias en los primeros meses de vida (4CMenB administrada sola: 26-41%; otras vacunas del primer año, administradas solas: 23-36%; 4CMenB junto con otras vacunas rutinarias: 51-61%).

La fiebre en lactantes de corta edad causa preocupación en las familias y en los pediatras y constituye un reto clínico complicado y un motivo frecuente para la realización de estudios y pruebas complementarias, así como de ingresos hospitalarios.

El impacto de la mayor reactogenicidad de la vacuna 4CMenB es, por tanto, relevante considerarlo. En el Reino Unido se incorporó esta vacuna en 2015 (8 y 16 semanas, y 12 meses de edad), y se ha notificado¹³ un incremento de las visitas a los Servicios de Urgencias tras la introducción de la vacuna en el calendario vacunal (visitas por eventos tras la vacunación por cada 1000 vacunaciones de 1,03 a 3,4 [p < 0,001] a los 2 meses, y de 0,14 a 1,13 [p = 0,005] a los 4 meses). Y esto a pesar de que el Public Health England (PHE) (2015)¹⁴ recomienda la administración de paracetamol junto con la vacunación, basándose en estudios previos¹⁵ que muestran que la coadministración de paracetamol con la vacuna 4CMenB reduce la fiebre (51-65% globalmente) tras la vacunación, y sin reducir la inmunogenicidad de las vacunas implicadas (no obstante, sí se comprueban ciertas reducciones de la respuesta a algunos antígenos, aunque no por debajo de los umbrales de protección).

En otro estudio¹⁶ se evalúa la relación entre el paracetamol e ibuprofeno con la frecuencia de la fiebre posvacunal y la inmunogenicidad tras la vacunación con la vacuna VNC10, en coadministración con las vacunas penta- o hexavalentes en lactantes menores de 12 meses de edad, y encuentran que el paracetamol redujo la frecuencia de la fiebre tras la vacunación, no así el ibuprofeno (usados tanto de forma profiláctica como terapéutica), y que el paracetamol profiláctico se asoció a una menor respuesta de anticuerpos en las dosis de primovacunación, mientras que la respuesta a los antígenos de la hexavalente no se modificó.

Como conclusión, y resumiendo, los hechos y las incertidumbres son¹⁷:

• Los antitérmicos son ampliamente usados para aliviar la fiebre, el dolor y el malestar tras la vacunación. El paracetamol es eficaz en la reducción de la fiebre posvacunal.
• El paracetamol, dado con propósito profiláctico, reduce la respuesta a algunos antígenos vacunales, de forma distinta según los estudios y sin que se haya comprobado que ello condicione una reducción de la efectividad vacunal. A la vez, otros estudios –los menos– hallan resultados contrarios o contradictorios.
• Desde el estudio de Prymula de 2009⁶, casi todas las guías y expertos han recomendado evitar el uso de antitérmicos para prevenir la fiebre posvacunal^18,19.
• La pauta de uso del paracetamol (cuándo, qué dosis) parece una cuestión crítica, pues el efecto deletéreo sobre la inmunogenicidad parece limitarse al uso previo o simultáneo del paracetamol respecto a la vacunación, no cuando se usa unas horas después. Y también, solo con la primovacunación, no con las dosis de refuerzo.

La multiplicación de vacunas, las nuevas tecnologías de fabricación, las combinaciones de antígenos y vacunas, y el creciente uso de adyuvantes –que tienden a incrementar la reactogenicidad– complican la evaluación del balance beneficio/riesgo del antitérmico.

Dilucidar esta cuestión es de gran interés para la salud pública: ¿hasta dónde es necesario evitar o tratar una fiebre posvacunal que es, como sabemos, autolimitada y leve-moderada?; la tendencia encontrada en cuanto a la reducción de la respuesta de anticuerpos frente a algunos antígenos ¿puede reducir la efectividad de los programas de vacunación?, y ¿qué pasa en poblaciones especialmente vulnerables como los enfermos crónicos, inmunocomprometidos, mujeres gestantes, etc., que generalmente son excluidos de los estudios?; ¿sería distinto el impacto del uso de paracetamol en entornos con coberturas vacunales subóptimas?

¿Sabemos, pues, lo necesario para contestar a estas preguntas? No, son muchos los interrogantes abiertos. En tal caso, parece necesario mantener la prudente recomendación de no usar los fármacos antitérmicos para prevenir la fiebre posvacunal.

Bibliografía

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19. Reducing pain at the time of vaccination: WHO position paper – September 2015. Wkly Epidemiol Rec. 2016;90:505-16.

Fever and pain are the most frequent adverse effects of vaccination.

Symptomatic treatment of fever when it is high or accompanied by significant discomfort is accepted by a majority of health professionals and has been the subject of countless studies. However, there is still uncertainty as to the role of increased body temperature as a defensive physiologic mechanism against infection and the need to reduce it in every case.

Current guidelines propose a restrictive use of antipyretic agents, limiting it to specific cases with the purpose of reducing discomfort rather than fever itself. Paracetamol and ibuprofen are the drugs usually employed.

Numerous guidelines and recommendations have been published on the use of antipyretics. However, there is evidence of a widespread lack of adherence to these recommendations, both among professionals and in the routine practice of health facilities as well as in families.¹ The excessive use of antipyretics in children, be it on the initiative of the family² or as dictated by a health professional, is widespread despite the available evidence against it.³

Relief of the discomfort that accompanies fever is a reasonable therapeutic goal, despite the gaps in knowledge regarding the risks and benefits of fever and its treatment,⁴ although it should be provided in conformity with current evidence and exercising prudence.

There are specific issues when it comes to the particular case of post-vaccination fever. Whereas the degree of tolerance of fever of any source is low in both families and professionals, when it comes to vaccination—an intervention performed in healthy children—it is generally even lower.

Some guidelines specify that antipyretic agents are not indicated for the prevention of fever in post-vaccine reactions,¹ and some even assert that they should not even be used for its treatment,⁵ based on previous evidence that the use of antipyretic drugs may interfere with the immune response to vaccines.⁶

Indeed, Prymula⁶ demonstrated in 2009 that paracetamol administered at the time of vaccination or in the following hours significantly reduced the number of episodes of moderate fever and pain (66% in primary vaccination doses, 58% in booster doses), although not the number of episodes of high fever, which were uncommon at any rate; and, what is more important, that it reduced the concentration of antibodies against several vaccine antigens (all pneumoccocus serotypes, Haemophilus influenzae type b, tetanus, pertactin and diphtheria), a reduction that persisted after the booster dose. The authors hypothesised that paracetamol may interfere with the early phases of the inflammatory response (which would explain why the interference was considerably lesser when paracetamol was administered hours after the onset of fever). They concluded that paracetamol should not be used in combination with vaccines.

A systematic review⁷ published in 2014 confirmed the efficacy of paracetamol in reducing post-vaccination fever, and also a significant reduction in the antibody response with the prophylactic use of paracetamol, although with maintenance of levels considered protective. It concluded by underscoring the need to evaluate the real impact of these findings on the effectiveness of vaccination programmes at the population level.

Two more studies have become available on the subject. In the first, Wysocki et al⁸ analysed the use of paracetamol and ibuprofen with the pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) and the hexavalent vaccine. They found that antipyretic agents affected the immune response to a variable degree based on the vaccine antigens involved, the antipyretic used, and the timing of its administration:

• Paracetamol performed clearly better than ibuprofen in reducing fever after vaccination.
• Paracetamol interfered with the response against antigens contained in the pneumococcal vaccine, and ibuprofen with antigens in the pertussis and tetanus vaccines. The effect was greater when paracetamol was administered concurrently with vaccines compared to 6 to 8 hours later, and was mainly observed after primary vaccination.
• Despite the observed differences, all individuals exhibited responses that were appropriate overall.

In the current issue of Evidencias en Pediatría, Juanes et al⁹ make a critical analysis of the aforementioned study,⁸ declaring it a correctly planned and implemented study, with the sole reservation that it was performed in an ethnically homogeneous population, which may limit its external validity, as it is known that genetic determinants may lead to differences in the metabolism of either drug. On the other hand, they underscored the firm evidence on the potential of paracetamol to reduce the immune response to certain vaccine antigens in primary vaccination, although it should be noted that the clinical relevance of this finding remains to be established.

The second study¹⁰ reported findings that countered those of the first. It analysed the response to a pentavalent vaccine (DTwP-Hib-HB) in children that did not receive paracetamol or received it for either prophylactic or therapeutic purposes, and found no differences between groups. However: 1) this was a post hoc analysis, with no randomisation in relation to the use of paracetamol; 2) the study did not differentiate based on the doses and schedule of the use of paracetamol, and some subjects also received other drugs (ibuprofen, mefenamic acid), and lastly, 3) the authors found some degree of reduction in the response to all the antigens under study, although the reduction was not statistically significant in the overall analysis (did not go past the threshold for protection) and was therefore declared clinically irrelevant.

A critical review by De Lucas et al¹¹ of the latter study¹⁰ highlighted that its limitations compromise the applicability of its findings to vaccination practices. Among the most relevant, they noted, in addition to what we have mentioned above, was that the results did not discriminate different paracetamol regimes, nor considered whether other drugs were taken simultaneously or successively for the same purpose, and that the vaccine under study was the whole-cell pertussis vaccine, which is no longer used in Spain.

The new meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) has complicated the situation. A study¹² prior to its marketing in Europe reported an increase in fever following routine vaccinations in the first months of life (4CMenB administered alone: 26-41%; other first-year vaccines administered alone: 23-36%; 4CMenB co-administered with other routine vaccines: 51-61%).

Fever in young infants causes concern in families and paediatricians and constitutes a complicated clinical challenge and a frequent reason for the performance of diagnostic evaluations and tests as well as hospital admission.

The relevance of the increased reactogenicity of the 4CMenB is, therefore, worth considering. In the United Kingdom, this vaccine was introduced in 2015 (at 8 and 16 weeks and 12 months of age), and there was a reported increase in the number of emergency department visits¹³ following the introduction of this vaccine in the immunisation schedule (increase in number of visits related to post-vaccination adverse events per 1000 vaccinations from 1.03 to 3.4 [P < .001] at 2 months, and from 0.14 to 1.13 [P = .005] at 4 months). This occurred despite the recommendation of Public Health England (PHE) (2015)¹⁴ of administering paracetamol at the time of vaccination based on previous studies¹⁵ that demonstrated that its co-administration with the 4CMenB vaccine reduced fever after vaccination (51-65% overall) without an associated reduction in the immunogenicity of the involved vaccines (however, there was evidence of certain reductions in the response to certain antigens, although the response was never below the threshold for protection).

Another study¹⁶ assessed the association of paracetamol and ibuprofen with the incidence of post-vaccination fever and immunogenicity following vaccination with the PCV10 co-administered with pentavalent or hexavalent vaccines in infants aged less than 12 months, and found that paracetamol reduced the incidence of post-vaccination fever, while ibuprofen did not (both administered either as prophylaxis or treatment), and that prophylactic paracetamol was associated with a reduced antibody response in primary vaccination doses, with no changes in the response to the hexavalent vaccine antigens.

In conclusion, and to summarise the above, the facts and uncertainties are the following¹⁷:

• Antipyretics are widely used to provide relief from fever, pain and discomfort following vaccination. Paracetamol is effective in reducing post-vaccination fever.
• The prophylactic use of paracetamol reduces the response to some vaccine antigens, with an effect that varies between studies, and with no evidence of a reduction in vaccine effectiveness. There are also other studies—a minority—that have found opposite or contradictory results.
• Since the publication of the study by Prymula in 2009,⁶ nearly all guidelines and experts have recommended against the use of antipyretics for the prevention of post-vaccine fever.^18,19
• The specific paracetamol regimen (timing and dosage) seems to be of critical importance, as the deleterious effects on immunogenicity seem to be restricted to the administration of paracetamol prior to or at the time of vaccination, as opposed to its administration a few hours after. And they also seem to be limited to primary vaccination, without affecting booster doses.

The growing number of vaccines, new manufacturing technologies, the combination of antigens and vaccines, and the increasing use of adjuvants—which tend to increase reactogenicity—complicate the risk/benefit analysis of antipyretic use.

Elucidating this question is of considerable interest for public health: to which point is it necessary to prevent or treat post-vaccine fever which, as we know, is self-limiting and of low to moderate grade? As to the observed trends in the reduction in the antibody response against certain antigens, can they reach the point of reducing the effectiveness of vaccination programmes? And what happens in especially vulnerable populations, such as the chronically ill, the immunocompromised, pregnant women, etc, which are usually excluded from studies? Would the impact of the use of paracetamol be different in environments with suboptimal vaccination coverage?

Do we have the necessary knowledge, then, to answer these questions? We do not, and many remain unanswered.  Consequently, it seems that we should uphold the prudent recommendation of not using antipyretic agents to prevent post-vaccine fever.

References

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19. Reducing pain at the time of vaccination: WHO position paper – September 2015. Wkly Epidemiol Rec. 2016;90:505-16.

Cómo citar este artículo

Hernández Merino A. Fármacos antitérmicos y vacunas: ¿sabemos ya lo que necesitamos saber? Evid Pediatr. 2017;13:32.

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Hernández Merino A. Fármacos antitérmicos y vacunas: ¿sabemos ya lo que necesitamos saber? Evid Pediatr. 2017;13:32.

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