Resumen Estructurado

Objetivo: valorar la asociación entre los genes HLA de clase II DRB1 y DQB1 y la respuesta a la vacunación contra el virus de la hepatitis B (VHB) en sujetos sanos.

Diseño: revisión sistemática con metanálisis.

Fuentes de datos: estudios publicados hasta febrero de 2011 en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, China National Knowledge Information Database y Chinese Wanfang Database, restringiendo los idiomas a inglés y chino. Además, se revisaron las referencias de los trabajos y se contactó con los autores cuando se consideró necesario.

Selección de estudios: se realizó por dos autores de manera independiente. Criterios de inclusión: tratar sobre vacuna recombinante; estudio de cohortes; que tratasen la relación entre alelos HLA y la respuesta a la vacuna; que siguiesen la pauta habitual de vacunación de 0,1 y 6 meses, y que proporcionasen las odds ratios (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%) o, en su defecto, los datos suficientes para su cálculo. Se excluyeron los trabajos con menos de diez participantes, los no publicados con texto completo, los que no incluyeron no respondedores, o que incluían sujetos no sanos, y los que no eran estudios originales.

Extracción de los datos: se realizó por dos autores de forma independiente con un formulario estandarizado. Las discrepancias se resolvieron por consenso. Se registraron los datos de filiación, el número de sujetos (respondedores [R], no respondedores [NR] y controles), los métodos de genotipado y de detección de anti-HBs, los alelos de clase II estudiados y los posibles factores de confusión (edad, sexo, ADN de VHB y Ag HBs).

La calidad de los estudios se valoró con un formulario ad hoc que tenía en cuenta el tamaño muestral, la metodología de análisis, el emparejamiento entre R y NR y la consideración de los factores confusores.

El análisis estadístico se realizó con RevMan 5.0, usando un modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios en función de la ausencia o presencia de heterogeneidad. Se valoró el posible sesgo de publicación y se realizó un estudio de sensibilidad excluyendo los estudios que originaban con heterogeneidad.

La relación entre los genotipos HLA-DRB1 y HLA-DQB1 y la respuesta a la vacuna se midió mediante el cálculo de las OR con sus IC 95%.

Resultados principales: de 774 trabajos iniciales, se seleccionaron 15 (diez de China, cuatro europeos y uno de Irán), con un total de 2308 participantes (1215 R, 873 NR y 220 controles). La calidad de los trabajos fue buena en seis, media en seis y baja en dos.

Se estudiaron 11 alelos del DRB1 y 13 del DQB1. Para el HLA-DRB1, los alelos DRB1*01, DRB1*1301 y DRB1*15 se asociaron a mayor respuesta frente a la vacunación, mientras que los DRB1*0301, DRB1*04, DRB1*07 y DRB1*1302 se asociaron con menor respuesta (Tabla 1). No se detectó sesgo de publicación.

En el grupo de HLA-DQB1, los DQB1*0501 y DQB1*0602 se asociaron con mayor respuesta, mientras que los DQB1*02 mostraron asociación con una menor respuesta frente a la vacuna (Tabla 1). Se detectó sesgo de publicación en el estudio del HLA-DQB1*05.

Tabla 1. Mostrar/ocultar

El análisis de sensibilidad no mostró cambios en los resultados al excluir los estudios con heterogeneidad.

Los HLA DRB1*03, DRB1*04, DRB1*11, DQB1*02, DQB1*05 y DQB1*06 mostraron asociación significativa en población caucásica, pero no en asiática.

Conclusión: determinados alelos HLA DRB1 y DQB1 se asocian con la respuesta inmune frente a la vacuna de la hepatitis B.

Conflicto de intereses: no existe.

Fuente de financiación: Major Science and Technology Special Project of China twelfth Five-year Plan.

Comentario Crítico

Justificación: la ausencia de seroconversión (NR) a la vacuna de la hepatitis B es un hecho bien conocido en pacientes inmunosuprimidos, inmunodeficientes, obesos y personas de edad avanzada¹. Se estima que la prevalencia después de un programa completo de vacunación contra la hepatitis B es del 5-10%². Se ha descrito mayor prevalencia de NR en celiacos^3,4, diabéticos⁵ y algunos autores lo han intentado explicar por una implicación del sistema de histocompatibilidad HLA clase II en la respuesta inmune⁶, pero existen dudas sobre si esto mismo ocurre en sujetos sanos. El metanálisis que comentamos tiene el interés de intentar explicar esta última relación.

Validez o rigor científico: el trabajo es de buena calidad. Los objetivos y la población de referencia (sujetos sanos) están bien definidos. El factor de estudio (la determinación de los genotipos HLA) está bien especificado, así como la medida de resultado (los niveles de anti-HBs). Los criterios de inclusión y exclusión de los trabajos son adecuados para el objetivo marcado. El análisis de los resultados es procedente, se aplica correctamente el estudio de la heterogeneidad, la combinación de los datos, así como el sesgo de publicación, con un adecuado tratamiento de la sensibilidad de los estudios incluidos. Existen algunas limitaciones del estudio, como que la búsqueda bibliográfica no fue exhaustiva, obviando algunos idiomas como el francés y la literatura gris, el análisis de subgrupos no fue completo por falta de potencia del estudio y, aunque la determinación de los HLA se realizó mediante estudio genómico de alta resolución (cuatro dígitos por gen), se hizo cada loci por separado, lo que resta potencia al estudio; habría sido más potente si se hubieran estudiado asociaciones de haplotipos y sus desequilibrios de unión.

Importancia clínica: la respuesta a la vacuna se asocia a mayor frecuencia de los alelos DRB1*1301 y DQB1* 0602 (seis y tres veces más frecuentes respectivamente) y menor frecuencia de los alelos DRB1*07 y DQB1*02 (cuatro veces menor). Estos datos, aunque significativos, son de moderada importancia, ya que si consideramos las prevalencias en sujetos sanos de los HLA DRBB1*1301 (8,3%), HLA DQB1* 0602 (4,7%), HLA DRB1*07 (17,8%) y DQB1*02 (29,7%)⁷, solo el 27 y el 12% de los R tendrían los dos primeros alelos, y solo el 8 y el 17% de los NR, los dos últimos*. Otros autores han descrito asociaciones con loci HLA similares⁸ y genes no HLA⁹, lo que evidencia la implicación del mismo en la respuesta inmune a la vacuna de la hepatitis B. Según estos datos, no sería rentable realizar determinación de HLA previa para estimar los posibles NR tras un programa vacunal estándar a hepatitis B.

Aplicabilidad en la práctica clínica: existe asociación estadística entre algunos alelos de los genes HLA de clase II y la respuesta a la vacunación de la hepatitis B. Esto sería útil en las personas con mayor riesgo de padecer hepatitis B, como los hijos de madre con hepatitis B, los pacientes sometidos a hemodiálisis y las personas en contacto con secreciones o sangre. La utilidad es escasa para conocer de forma rutinaria los pacientes R tras un programa de vacunación estándar por su baja rentabilidad y escasa disponibilidad para acceder a su determinación de forma rutinaria.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

^*Datos calculados por los revisores a partir del artículo original.

Cómo citar este artículo

Ortega Páez E, Molina Arias M. La respuesta a la vacunación de la hepatitis B puede estar condicionada por el sistema HLA. Evid Pediatr. 2013;9:70.

Bibliografía

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3. Ortega Páez E, Bonillo Perales A. Los pacientes celíacos podrían tener menor respuesta a la vacunación de la hepatitis B que los sujetos sanos. Evid Pediatr. 2010;6:16.
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5. Leonardi S, Vitaliti G, Garozzo MT, Miraglia del Giudice M, Marseglia G, La Rosa M. Hepatitis B vaccination failure in children with diabetes mellitus? The debate continues. Hum Vaccin Immunother. 2012;8:448-52.
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9. Höhler T, Stradmann-Bellinghausen B, Starke R, Sänger R, Victor A, Rittner C, et al. C4A deficiency and nonresponse to hepatitis B vaccination. J Hepatol. 2002;37:396-9.