Resumen Estructurado

Objetivo: evaluar el efecto de una combinación de tres probióticos sobre la incidencia de sepsis tardía confirmada en prematuros extremos.

Diseño: ensayo clínico aleatorizado (ECA), doble ciego y controlado con placebo.

Emplazamiento: diez hospitales de Australia y Nueva Zelanda (grupo de estudio ProPrems).

Población de estudio: mil noventa y nueve prematuros <32 semanas de gestación y peso <1500 g con menos de 72 horas de vida, nacidos durante dos años en los hospitales del estudio. Criterios de exclusión: anomalías cromosómicas o congénitas mayores, prematuro con estado clínico grave que sugiere su fallecimiento en las primeras 72 horas de vida o si la madre recibía suplementos con probióticos.

Intervención: a través de una secuencia oculta de aleatorización 1:1 (con bloques de 2, 4 y 6) se administró una combinación de tres probióticos (1 x 10⁹ Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus y Bifidobacterium lactalis en 1,5 g de maltodextrina) a 582 prematuros (GI) y solo maltodextrina a 551 prematuros (GP).

Medición del resultado: la variable principal fue la incidencia de al menos un episodio de sepsis tardía confirmada antes de las 40 semanas postmenstruales o antes del alta. Las variables secundarias fueron la incidencia de sepsis clínica, la variable compuesta sepsis clínica y confirmada, número de tratamientos antibióticos y duración, incidencia de enterocolitis necrotizante (NEC) y de NEC estadio de Bell ≥2, tiempo de hospitalización y nutrición intravenosa, mortalidad y morbilidad neonatal (conducto arterioso persistente, hemorragia intraventricular, retinopatía de la prematuridad, displasia broncopulmonar), etc.

Resultados principales: no se encontraron diferencias en la incidencia de episodios de sepsis tardía confirmada entre los grupos (13,1% en el GI y 16,2% en el GP) con un riesgo relativo (RR) de 0,81 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,61 a 1,08); en el análisis de subgrupos sí se encuentra diferencia en los ≥28 semanas de gestación (RR 0,51; IC 95% 0,29 a 0,88), pero no en los <28 semanas de gestación. No se halla diferencia en ninguna de las variables secundarias, salvo en NEC ≥2: 2,0% en GI y 4,4% en GP (RR 0,46; IC 95% 0,23 a 0,93).

Conclusión: la combinación de probióticos utilizada disminuye la presencia de NEC estadio de Bell ≥2 en prematuros extremos, pero no la sepsis tardía confirmada o la mortalidad.

Conflicto de intereses: no existe.

Fuente de financiación: tres instituciones nacionales de Australia.

Comentario Crítico

Justificación: en prematuros hay retraso en la colonización gastrointestinal por la flora bacteriana habitual (Bifidobacterium spp. y Lactobacillus spp.) y mayor riesgo de colonización por bacterias potencialmente patógenas (exacerbado por el uso de antibioterapia de amplio espectro).¹ El interés de este ECA es que los probióticos han demostrado utilidad en la reducción de NEC y mortalidad del prematuro², pero no en la sepsis, posiblemente debido a ser estudios no diseñados específicamente para este resultado.

Validez o rigor científico: el estudio es de una calidad metodológica buena (puntuación de 5 en la escala de Jadad). Se describe con claridad la intervención realizada y el método de aleatorización, que se realiza de forma correcta y oculta. Se realizó enmascaramiento y se analizaron los resultados por intención de tratar (con ajuste de regresión logística para factores de estratificación). El tamaño muestral se ha calculado para una diferencia clínicamente relevante y los dos grupos (GI y GP) son similares al inicio del estudio. Como fortalezas del grupo de estudio ProPrems, destacamos que es el ECA de mayor tamaño muestral para el este objetivo, la precisa definición de sepsis tardía y la población de prematuros extremos de Unidades Neonatales con altas tasas de lactancia materna.

Importancia clínica: los resultados del presente trabajo demuestran (como la mayoría de los ECA y metanálisis publicados)² que los probióticos disminuyen significativamente NEC estadio de Bell ≥2, pero no confirman diferencias en la sepsis tardía (variable principal de estudio) o morbimortalidad neonatal.

Cabe tener en cuenta dos consideraciones. Primero, que la reducción absoluta de riesgo de NEC estadio de Bell ≥2 es, a diferencia de otros ECA, baja (2,4%, con un número necesario de pacientes a tratar de 43, IC 95% 23 a 333), posiblemente debido a la baja incidencia de NEC estadio de Bell ≥2 en el GP. Y, en segundo lugar, que  la única diferencia significativa en sepsis tardía encontrada en ≥28 semanas de gestación (RR 0,51; IC 95% 0,29 a 0,88) debe interpretarse con precaución debido al pequeño tamaño muestral de este subgrupo (n = 52).

Aplicabilidad en la práctica clínica: a la vista de los resultados de este ECA, no se confirma que los probióticos disminuyan la sepsis tardía en prematuros extremos, pero lo que sí podemos afirmar es que los probióticos no aumentan la incidencia de sepsis (uno de los grandes hándicaps planteados para su uso). Así pues, este ECA apoya que la suplementación con probióticos de la alimentación enteral de prematuros extremos presenta un balance beneficios (menos NEC grave y/o mortalidad), riesgos (seguro, incluso para el potencial riesgo de infección) y costes favorable con los datos actuales.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

Cómo citar este artículo

González de Dios J, González Muñoz M. Probióticos, prematuridad y sepsis: cuando un resultado negativo puede ser positivo. Evid Pediatr. 2014;10:25.

Bibliografía

1. Cotten CM, Taylor S, Stoll B, Goldberg RN, Hansen NI, Sánchez PJ, et al; NICHD Neonatal Research Network. Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2009;123:58-66.
2. González de Dios J, González Muñoz M. Probióticos y enterocolitis necrotizante del prematuro: to NEC or not to NEC?, ésta es la pregunta. Nutr Hosp. 2013;28:2115-23.