Diciembre 2017. Volumen 13. Número 4

Biológicos, tiopurínicos y riesgo de malignización, ¿es momento de cambiar nuestra práctica clínica?

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Autor: Navas López VM.

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La incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se ha visto incrementada en las últimas décadas, tanto en adultos como en niños. En la población pediátrica este incremento ha sido notable y significativo en los menores de 10 años, que se caracterizan por presentar formas más graves y extensas de la enfermedad y con mayor tiempo de evolución. Los objetivos terapéuticos en la EII pediátrica son el control de la inflamación, la curación mucosa, la modificación del curso de la enfermedad, evitar los efectos indeseables del tratamiento y garantizar un crecimiento y desarrollo adecuados.

La identificación de factores predictivos del mal pronóstico en el momento del diagnóstico se ha convertido en una prioridad en la evaluación inicial del paciente1. La incorporación de los fármacos biológicos al arsenal terapéutico de la EII pediátrica ha contribuido a modificar el curso de la enfermedad y mejorar el pronóstico en estos pacientes. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio multicéntrico donde la introducción precoz del anti factor de necrosis tumoral (anti-TNF) (en los siguientes 90 días tras el diagnóstico) se correlacionaba con el menor desarrollo de complicaciones fistulizantes en los siguientes 3 años de seguimiento2. Una práctica habitual es el tratamiento combinado con anti-TNF y azatioprina, con el propósito de mejorar las tasas de remisión y disminuir la formación de anticuerpos anti-TNF, con la consiguiente pérdida secundaria de respuesta debido a la inmunogenicidad de estos componentes, fundamentalmente de los preparados quiméricos3.

Antes de comenzar con un tratamiento es obligado explicar al paciente y a su familia los beneficios de esta modalidad terapéutica y sus riesgos, haciendo hincapié en el riesgo individual dadas las características del paciente. También se deben explicar las posibles consecuencias de no iniciar el tratamiento propuesto. El riesgo de desarrollo de patología tumoral en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal atribuible a la medicación prescrita es bajo de forma global, aunque es cierto que se han identificado unos subgrupos de pacientes con mayor susceptibilidad4. El artículo objeto de este comentario concluye, con las limitaciones metodológicas previamente expuestas por los propios autores y por los revisores, que la exposición a infliximab no se asocia a un mayor riesgo de malignidad o síndrome hemofagocítico en niños con enfermedad inflamatoria intestinal, aunque sí lo hacen los tiopurínicos. Estos resultados no justifican la tendencia actual en algunos países de no prescribir tiopurínicos en estos pacientes, aunque sí parece necesario reflexionar acerca de la idoneidad de su uso en pacientes sin primoinfección por virus de Epstein-Barr1. En la tabla 1 se exponen los tipos de linfoma que pueden acontecer durante el tratamiento con tiopurínicos, sus factores de riesgo y las posibles medidas preventivas4,5.

Tabla 1. Factores de riesgo de linfoma y síndrome hemofagocítico durante el tratamiento con tiopurínicos4,5. Mostrar/ocultar

Como conclusiones, hay que destacar:

  1. El riesgo global de complicaciones malignas en niños con enfermedad inflamatoria intestinal que reciben tiopurínicos ± anti-TNF es bajo.
  2. El empleo de tiopurínicos en los pacientes sin primoinfección por virus de Epstein-Barr se ha relacionado con mayor riesgo de desarrollo de síndrome hemofagocítico, no constatándose ningún caso en los pacientes tratados con metotrexato, por lo que podría ser una alternativa válida y segura en este subgrupo de pacientes.
  3. El tratamiento en comboterapia debe emplearse el menor tiempo posible y solo en aquellas situaciones clínicas en las que haya demostrado eficacia.
  4. El seguimiento de estos pacientes debe ser estrecho a fin de detectar precozmente estas complicaciones.
  5. Es obligado identificar a aquellos pacientes en riesgo de desarrollar complicaciones en los siguientes meses, iniciando de forma precoz el tratamiento con anti-TNF.
  6. Los riesgos-beneficios de los tratamientos deben ser explicados de forma pormenorizada al paciente y a su familia.

Bibliografía

  1. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, Griffiths A, Levine A, Escher JC, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis. 2014;8:1179-207.
  2. Kugathasan S, Denson LA, Walters TD, Kim M-O, Marigorta UM, Schirmer M, et al. Prediction of complicated disease course for children newly diagnosed with Crohn’s disease: a multicentre inception cohort study. Lancet. 2017;10080:1710-8.
  3. Cozijnsen MA, Escher JC, Griffiths A, Turner D, de Ridder L. Benefits and risks of combining anti-tumor necrosis factor with immunomodulator therapy in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:951–61.
  4. Hyams JS, Dubinsky MC, Baldassano RN, Colletti RB, Cucchiara S, Escher J, et al. Infliximab is not associated with increased risk of malignancy or hemophagocytic lymphohistiocytosis in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2017;152:1901-1914.e3.
  5. Beaugerie L. Lymphoma: the bête noire of the long-term use of thiopurines in adult and elderly patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2013;145:927-30.

The incidence of inflammatory bowel disease (IBD) has increased in recent decades in both adults and children. In the paediatric population, this increase has been marked and significant in children aged less than 10 years, who are characterised by presenting with more aggressive and extensive forms and a longer duration of disease. The goals of treatment in paediatric IBD are control of inflammation, mucosal healing, disease modification, prevention of adverse effects of treatment, and guaranteeing adequate growth and development.

The identification of factors predictive of a poor outcome at the time of diagnosis has become a priority of the initial evaluation of the patient.1 The addition of biologic agents to the therapeutic armamentarium of paediatric IBD has contributed to the modification of the course of disease and an improved prognosis in these patients. The recently published results of a multicentre study with early introduction (within 90 days from diagnosis) of anti-tumour necrosis factor (anti-TNF) showed that this was associated with a decreased incidence of fistulising complications in the subsequent 3 years of followup.2 A widespread approach is combination therapy with anti-TNF and azathioprine, which aims at improving remission rates and decreasing the formation of anti-TNF antibodies and the subsequent loss of response due to the immunogenicity of these components, especially in chimeric preparations.3

Before starting treatment, the benefits and risks of this therapeutic modality must be explained to the patient and the family, with particular emphasis on individual risk based on the characteristics of the patient. The potential consequences of not initiating the proposed treatment must also be explained.  The overall risk of developing malignant disease in patients with inflammatory bowel disease that can be attributed to the prescribed medication is low, although there is evidence of increased susceptibility in specific patient subsets.4 The article subject of this commentary concludes, within the methodological limitations already stated by the authors themselves as well as the reviewers, that exposure to infliximab is not associated with an increased risk of malignancy or haemophagocytic lymphohistiocytosis in children with inflammatory bowel disease, although such an association was found for thiopurines. These results do not support the current trend in some countries of not prescribing thiopurines in these patients, although it seems that the appropriateness of their use should be considered in patients without primary Epstein-Barr virus infection.1 Table 1 presents the types of lymphoma that may develop during treatment with thiopurines, their risk factors and possible preventive measures. 4,5

Table Risk factors for lymphoma and haemophagocytic lymphohistiocytosis during thiopurine treatment4,5.Show/hide

The chief conclusions are:

  1. The overall risk of malignant complications in children with inflammatory bowel disease receiving thiopurines ± anti-TNF is low.
  2. The use of thiopurines in patients without primary infection by Epstein-Barr virus has been associated with an increased risk of developing haemophagocytic lymphohistiocytosis, while no such case has been observed in patients treated with methotrexate, so the latter may be a valid and safe alternative in this subset of patients.
  3. Combined treatment must be used for the shortest possible time, and only in clinical situations in which it has been proven to be efficacious.
  4. These patients must be monitored closely for the early detection of these complications.
  5. Patients at risk of developing complications within the next few months must be identified for the early initiation of anti-TNF therapy.
  6. The risks and benefits of treatments must be explained in detail to the patient and his or her family.

References

  1. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, Griffiths A, Levine A, Escher JC, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis. 2014;8:1179-207.
  2. Kugathasan S, Denson LA, Walters TD, Kim M-O, Marigorta UM, Schirmer M, et al. Prediction of complicated disease course for children newly diagnosed with Crohn’s disease: a multicentre inception cohort study. Lancet. 2017;10080:1710-8.
  3. Cozijnsen MA, Escher JC, Griffiths A, Turner D, de Ridder L. Benefits and risks of combining anti-tumor necrosis factor with immunomodulator therapy in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:951–61.
  4. Hyams JS, Dubinsky MC, Baldassano RN, Colletti RB, Cucchiara S, Escher J, et al. Infliximab is not associated with increased risk of malignancy or hemophagocytic lymphohistiocytosis in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2017;152:1901-1914.e3.
  5. Beaugerie L. Lymphoma: the bête noire of the long-term use of thiopurines in adult and elderly patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2013;145:927-30.

Cómo citar este artículo

Navas López VM. Biológicos, tiopurínicos y riesgo de malignización, ¿es momento de cambiar nuestra práctica clínica? Evid Pediatr. 2017;13:60.

Cómo citar (eng)

Navas López VM. Biologics, thiopurines and risk of malignancy development: is it time to change our clinical practice? Evid Pediatr. 2017;13:60.

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