La uveítis se define como una inflamación intraocular y se clasifica en función de la localización anatómica de la misma dentro del ojo. La uveítis se asocia estrechamente a la artritis idiopática juvenil (AIJ). Aunque todos los tipos de uveítis pueden asociarse a la AIJ, la que se observa con mayor frecuencia (83%) es la uveítis anterior crónica. Las niñas menores de 7 años y con anticuerpos antinucleares (ANA) positivos son el grupo de pacientes con mayor riesgo. La uveítis puede dar lugar a importantes complicaciones, como cataratas, queratopatía en banda, glaucoma o sinequias. En casos graves puede producir una pérdida total de la agudeza visual.

Los corticoides administrados de forma tópica en gotas o por vía sistémica son la primera línea de tratamiento, pero cuando no son suficientes para controlar la inflamación el metotrexato sigue siendo hoy por hoy el fármaco de primera elección¹.

En los últimos años ha habido un incremento del número de ensayos clínicos para el tratamiento de la uveítis. Sin embargo la aplicación de los resultados de estos estudios no siempre es fácil. En primer lugar, porque la mayoría de estos ensayos se han sido realizado en adultos. Por otra parte, las uveítis incluidas en estos estudios son de etiología muy heterogénea, siendo aquellas asociadas a AIJ un porcentaje minoritario².

El estudio SYCAMORE, que ahora analiza Evidencias en Pediatría³, es un ensayo clínico aleatorizado que compara la eficacia del adalimumab junto a metotrexato para el tratamiento de la uveítis asociada a AIJ frente al uso de metotrexato en monoterapia.

El ensayo fue interrumpido de forma prematura debido a que se observó un riesgo significativamente más bajo de uveítis en aquellos niños que recibían adalimumab junto al metotrexato frente a aquellos que recibían placebo junto al metotrexato. Por otra parte, presentaron un número mayor de efectos adversos (aunque la mayoría leves) aquellos niños que recibían adalimumab frente a los que recibían placebo.

El estudio SYCAMORE presenta una relevancia clínica considerable por dos razones. La primera es que, hasta la fecha, existen escasos ensayos clínicos sobre fármacos para la uveítis en niños. En segundo lugar, a diferencia de otros estudios que incluyen muestras de pacientes muy heterogéneas en cuanto al tipo de uveítis, este estudio se centra en aquellas formas de uveítis que se asocian con la AIJ.

Sin embargo, el estudio también plantea algunas limitaciones relevantes. Una limitación importante, que debe tenerse en cuenta a la hora de interpretar los resultados del estudio, es que no pueden generalizarse las conclusiones a todos los pacientes con uveítis asociada a AIJ ya que, por el diseño del estudio, se incluyeron únicamente pacientes que presentaron uveítis pese a estar ya en tratamiento con metotrexato, luego probablemente se trate de las formas más graves. Sin embargo, esta limitación es a su vez un dato interesante ya que precisamente los pacientes con uveítis refractarias a metotrexato son aquellos en los que es más importante disponer de armas terapéuticas efectivas como el adalimumab.

Otra limitación del estudio, también intrínseca al diseño del mismo, es que no explora la eficacia del adalimumab en monoterapia para estos pacientes, ya que todos los niños que se aleatorizan en tratamiento con adalimumab ya reciben además tratamiento con metotrexato.

Por último, cabe hacer una reflexión sobre la comparación de efectos adversos de una y otra rama del estudio. El uso combinado de metotrexato con adalimumab mostró mayor número de efectos adversos que el metotrexato en monoterapia. Sin embargo, no podemos saber si esto se debe al propio adalimumab o al uso de fármacos en terapia combinada.

Es interesante recalcar que tanto el tiempo de seguimiento como el tamaño de la muestra no permiten sacar conclusiones sobre el riesgo de aparición de efectos adversos graves como el cáncer o las enfermedades desmielizantes⁴.

Como conclusión, el estudio SYCAMORE ha documentado una eficacia del adalimumab en combinación con metotrexato para la uveítis asociada a la AIJ. La utilización de adalimumab se asoció con un mayor número de efectos secundarios, pero fueron en su mayoría leves. La morbilidad potencial de la uveítis es alta y existe escasa evidencia de eficacia para otros fármacos, incluidos los biológicos.

Teniendo en cuenta todos estos aspectos, podemos decir que el adalimumab debe ser empleado en aquellos niños con uveítis refractarias a metotrexato con el objetivo de prevenir secuelas graves, pero con una vigilancia estrecha sobre la aparición de efectos adversos.

Bibliografía

1. Hawkins MJ, Dick AD, Lee RJ, Ramanan AV, Carreño E, Guly CM, et al. Managing juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Surv Ophtalmol. 2016;61:197-210.
2. Vallet H, Seve P, Biard L, Baptiste Fraison J, Bielefeld P, Perard L, et al. Infliximab versus adalimumab in the treatment of refractory inflammatory uveitis: a multicenter study from the French Uveitis Network. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1522-30.
3. Ruiz-Canela Cáceres J, García Vera C. Asociar adalimumab a metotrexato disminuiría la uveítis asociada a la artritis idiopática juvenil. Evid Pediatr. 2017;13:37.
4. Thorne JE. Adalimumab in the treatment of uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2017;376:1682-3.

Uveitis is defined as an intraocular inflammation and classified based on its anatomical location in the eye. Uveitis is closely associated with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Although all types of uveitis can occur in association with JIA, the one observed most frequently (83%) is chronic anterior uveitis. Girls aged less than 7 years and who are antinuclear antibody (ANA) positive constitute the group of patients at highest risk. Uveitis may give rise to serious complications, such as cataract formation, band keratopathy, glaucoma or synechiae. In severe cases, it can produce total loss of vision.

Corticosteroids, either topical in the form of drops or systemic, are the first line of treatment, but in cases in which they do not suffice to control inflammation, methotrexate continues to be the drug of choice.¹

In recent years, there has been an increasing number of clinical trials focused on the treatment of uveitis. However, applying the findings of these studies is not always easy. First, because most of these studies have been conducted in adults. Also, because the cases of uveitis included in these studies are of a highly diverse aetiology, and those associated with JIA constitute a small percentage of the total.²

The SYCAMORE trial, reviewed in the current issue of Evidencias en Pediatría,³ is a randomised controlled trial comparing the efficacy of adalimumab combined with methotrexate versus methotrexate alone for the treatment of uveitis associated with JIA.

The trial was stopped early because children that received adalimumab in combination with methotrexate exhibited a significantly lower risk of uveitis compared to those that received placebo with methotrexate. On the other hand, there was a higher incidence of adverse events (although most were mild) in children that received adalimumab compared to those that received placebo.

The SYCAMORE trial is of considerable clinical relevance for two reasons. The first is that few clinical trials of drugs for the treatment of uveitis in children have been conducted to date. Secondly, unlike other studies with samples that were substantially heterogeneous as regards the type of uveitis, this trial focused on forms of uveitis associated with JIA.

However, the study also has significant limitations. One of them, which must be taken into account on interpreting the results of the study, is that its conclusions cannot be generalised to all patients with JIA-associated uveitis, as the study only included patients that continued to have uveitis despite ongoing treatment with methotrexate, who probably corresponded to the most severe forms of disease. However, this limitation is also an element of interest, as it is precisely for patients with uveitis refractory to methotrexate that we need effective therapeutic options like adalimumab.

Another limitation of the study that was also intrinsic to its design is that it did not explore the efficacy of adalimumab as monotherapy in these patients, as all children who were randomly assigned to treatment with adalimumab were also treated with methotrexate.

Last of all, we ought to reflect on the comparison of the adverse effects in each arm of the trial. The combined use of methotrexate and adalimumab was associated with a greater number of adverse effects compared to methotrexate alone. However, we have no way of knowing whether this was due to adalimumab itself or to the use of drugs in combination.

It should also be noted that both the duration of followup and the size of the trial preclude reaching conclusions on the risk of developing serious adverse effects such as cancer or demyelinating disease.⁴

To conclude, the SYCAMORE trial has produced evidence on the efficacy of adalimumab in combination with methotrexate in JIA-associated uveitis. The use of adalimumab was associated with an increased incidence of adverse events, but most of them were mild. Uveitis carries a high risk of morbidity, and there is little evidence of the efficacy of other drugs, including biologic agents.

Taking all these aspects into account, we recommend adalimumab for the treatment of children with uveitis refractory to methotrexate with the purpose of preventing serious sequelae, but under strict monitoring to watch for the development of serious adverse events.

References

1. Hawkins MJ, Dick AD, Lee RJ, Ramanan AV, Carreño E, Guly CM, et al. Managing juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Surv Ophtalmol. 2016;61:197-210.
2. Vallet H, Seve P, Biard L, Baptiste Fraison J, Bielefeld P, Perard L, et al. Infliximab versus adalimumab in the treatment of refractory inflammatory uveitis: a multicenter study from the French Uveitis Network. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1522-30.
3. Ruiz-Canela Cáceres J, García Vera C. Asociar adalimumab a metotrexato disminuiría la uveítis asociada a la artritis idiopática juvenil. Evid Pediatr. 2017;13:37.
4. Thorne JE. Adalimumab in the treatment of uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2017;376:1682-3.

Cómo citar este artículo

Remesal Camba A. Adalimumab en terapia combinada con metotrexato es más efectivo que metotrexato en monoterapia para la uveítis asociada a la artritis idiopática juvenil. Evid Pediatr. 2017;13:43.

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